Saat Emily berjuang untuk menyesuaikan diri di rumah dan di sekolah, dia menemukan seekor anak anjing kecil berwarna merah yang ditakdirkan untuk menjadi sahabatnya. Ketika Clifford secara ajaib mengalami percepatan pertumbuhan yang luar biasa, menjadi anjing raksasa dan menarik perhatian sebuah perusahaan genetika, Emily dan Pamannya, Casey, harus melawan kekuatan keserakahan saat mereka melakukan pelarian melintasi Kota New York. Sepanjang perjalanan, Clifford memengaruhi kehidupan semua orang di sekitarnya dan mengajarkan Emily dan pamannya arti sebenarnya dari penerimaan dan cinta tanpa syarat.